|
|
Návrh a syntéza proléčiv 6-diazo-5-oxo-L-norleucinu; potenciální léčba glioblastomu
Novotná, Kateřina ; Majer, Pavel (vedoucí práce) ; Rýček, Lukáš (oponent)
6-Diazo-5-oxo-L-norleucin (DON, 1) je nestandardní aminokyselina s prokázanou protinádorovou aktivitou nalezená v půdních bakteriích rodu Streptomyces. Kvůli značné systémové toxicitě projevující se zejména v oblasti gastrointestinálního traktu však samotný DON není vhodným klinickým kandidátem pro léčbu nádorových onemocnění. Jednou z možností, jak problém jeho toxicity vyřešit, je reversibilní strukturní úprava této molekuly ochráněním jak její aminoskupiny, tak i karboxylové funkční skupiny, tedy přípravou tzv. proléčiva DONu. Připravené proléčivo může vhodně pozměnit distribuci DONu v těle a zároveň takto zvýšit jeho permeabilitu do mozkové tkáně. Díky této strukturní úpravě se mohou eliminovat jeho nežádoucí účinky a může potenciálně vzniknout látka pro léčbu mozkových tumorů, jako je např. glioblastoma multiforme (GBM). V mojí diplomové práci je diskutováno pět strategií pro specifické doručení DONu do mozku s využitím různých typů jeho proléčiv. Nová proléčiva jsou navržena tak, aby byla schopná buď samovolné penetrace přes hematoencefalitickou bariéru, nebo aby byla substrátem pro některý z jejích influxních transportérů. Zároveň by tato proléčiva měla být stabilní v jiných metabolicky aktivních orgánech a krevní plazmě, aby byla dostatečně snížena již zmíněná systémová toxicita DONu....
|
|
|
Design and synthesis of novel type of prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates based on ProTides
Markušová, Katarína ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Kundrát, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá syntézou nových proléčiv tenofoviru, který je jednou z hlavních složek léčiv proti infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Design látek je založen na konceptu ProTide proléčiv a je inspirován předchozí prací Filipa Kalčica. V této práci je aromatický ester na fosfonátu, typický pro ProTide proléčiva, nahrazen alifatickým esterem. Tento alifatický zbytek je reprezentován derivátem aminokyseliny L-serinu. Všechy cílové látky byly syntetizovány one-pot metodou ze tří základních složek (L-serinu, L-alaninu a tenofoviru), kromě jedné, syntéza které dosud nebyla úspěšná. Připravené látky vykazují aktivitu vůči HIV-1 v řádu jednotek mikromolů až nanomolů. Nejaktivnější látka (jako směs epimerů) dosahuje srovnatelné aktivity s referenčním ProTide proléčivem, tenofovir alafenamidem. Co je nejdůležitější, žádné z připravených ProTide proléčiv nevykazuje cytotoxicitu. To byla jedna z klíčových vlastností sloučenin z Kalčicova projektu, kterou jsme chtěli vylepšit. Výsledky této práce představují odrazový můstek k nové kategorii ProTide proléčiv fosfonátů. Klíčová slova: proléčiva, acyklické nukleosidfosfonáty, ProTide, tenofovir, serin, TAF
|
|
|
Synthesis of novel types of acyclic nucleoside phosphonates and preparation of prodrugs and drug delivery systems
Kalčic, Filip ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Míšek, Jiří (oponent) ; Krečmerová, Marcela (oponent)
První část této práce se zabývá dříve přehlíženými C1'-větvenými acyklickými nukleosid fosfonáty (ANPs). Bylo vyvinuto/optimalizováno pět různých syntetických přístupů vedoucích ve 2-4 krocích ke klíčovému 6-chlorpurinovému intermediátu nesoucímu N9 - fosfonomethoxyethyl (PME) větvený v poloze C1'. Bylo prokázáno, že tyto intermediáty mohou být dále rozsáhle diversifikovány na ANPs nesoucí jak přírodní tak modifikované nukleobáze. Byly připraveny jednotlivé enantiomery i racemáty finálních C1'-větvených ANPs (celkem 48 finálních látek) a vybrané látky byly testovány pro jejich biologické vlastnosti. Zmíněné ANPs neprokázaly žádnou aktivitu vůči studovaným virům a pouze slabou nebo mírnou cytostatickou aktivitu. Adeninové C1'-větvené ANPs se prokázaly být nejaktivnějšími dosud známými inhibitory adenin fosforibosyl transferásy Trypanosomy brucei (TbrAPRT), enzymu záchytného mechanismu purinů. Další hodnocení biologických vlastností stále probíhá. Druhá část této práce se zabývá vývojem nových proléčiv s vyšším indexem selektivity (tzn. poměr toxicity a aktivity - SI), která jsou založená na tzv. ProTide proléčivech, a která obsahují deriváty tyrosinu namísto fenolu (přítomného v ProTidech). Tenofovir byl vybrán jako vhodná modelová látka, proto byla efektivita vyvinutých proléčiv hodnocena proti...
|
|
|
Syntéza analogů nukleosidů založených na derivátech 2-deoxy-2-fluor- a 3-deoxy-3-fluor-D-ribosy a pyrazinu
Smolka, Ondřej ; Jindřich, Jindřich (vedoucí práce) ; Smrček, Stanislav (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá syntézou proléčiv analogů nukleosidfosfonátů odvozených od 6-fluor-3-hydroxypyrazin-2-karboxamidu (T-705) a 3-hydroxypyrazin-2- karboxamidu (T-1105). Látky T-705 a T-1105 vystupují jako inhibitory RNA polymerázy chřipkového viru. Obě látky mimikují přirozené nukleobáze, takže jejich fluorované nukleosid fosfonáty mohou být také biologicky aktivní. V rámci práce byly připraveny deriváty 2-deoxy-2-fluor-D-ribosy (2-FdR). Kvůli komplikacím během syntézy derivátů 3-deoxy-3-fluor-D-ribosy (3-FdR) byly připraveny deriváty 5-deoxy-5-fluor-D-xylosy (5-FdX). Syntéza vycházela z D-arabinosy (2-FdR) a D- xylosy (3-FdR a 5-FdX). Po zavedení vhodných chránících skupin byla provedena deoxyfluorace. Následovalo selektivní odchránění a vazba fosfonátu. Poté byly připraveny nukleosidy silyl-Hilbert-Johnsonovou metodou a jejich bis-POM deriváty. Klíčová slova: favipiravir (T-705), T-1105, proléčiva, fosfonáty, fluorované nukleosidy
|
|
|
Návrh a syntéza proléčiv 6-diazo-5-oxo-L-norleucinu; potenciální léčba glioblastomu
Novotná, Kateřina ; Majer, Pavel (vedoucí práce) ; Rýček, Lukáš (oponent)
6-Diazo-5-oxo-L-norleucin (DON, 1) je nestandardní aminokyselina s prokázanou protinádorovou aktivitou nalezená v půdních bakteriích rodu Streptomyces. Kvůli značné systémové toxicitě projevující se zejména v oblasti gastrointestinálního traktu však samotný DON není vhodným klinickým kandidátem pro léčbu nádorových onemocnění. Jednou z možností, jak problém jeho toxicity vyřešit, je reversibilní strukturní úprava této molekuly ochráněním jak její aminoskupiny, tak i karboxylové funkční skupiny, tedy přípravou tzv. proléčiva DONu. Připravené proléčivo může vhodně pozměnit distribuci DONu v těle a zároveň takto zvýšit jeho permeabilitu do mozkové tkáně. Díky této strukturní úpravě se mohou eliminovat jeho nežádoucí účinky a může potenciálně vzniknout látka pro léčbu mozkových tumorů, jako je např. glioblastoma multiforme (GBM). V mojí diplomové práci je diskutováno pět strategií pro specifické doručení DONu do mozku s využitím různých typů jeho proléčiv. Nová proléčiva jsou navržena tak, aby byla schopná buď samovolné penetrace přes hematoencefalitickou bariéru, nebo aby byla substrátem pro některý z jejích influxních transportérů. Zároveň by tato proléčiva měla být stabilní v jiných metabolicky aktivních orgánech a krevní plazmě, aby byla dostatečně snížena již zmíněná systémová toxicita DONu....
|
|
| |
|
|
Syntéza proléčiv glutaminového antimetabolitu 6-diazo-5-oxo-L-norleucinu
Novotná, Kateřina ; Majer, Pavel (vedoucí práce) ; Machara, Aleš (oponent)
Známý glutaminový antimetabolit 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON) vykázal slibnou protinádorovou aktivitu v řadě preklinických i klinických testů. Problémem však byla jeho toxicita a od ní se odvíjející nežádoucí vedlejší účinky. Cílem této bakalářské práce bylo připravit nová proléčiva odvozená od struktury této látky, která by mohla mít podobné protirakovinné účinky a zároveň menší negativní dopad na lidský organismus. Navazující biochemické a biologické testy byly provedeny ve spolupráci s kolegy z Johns Hopkins University v Baltimore (USA). Klíčová slova: 6-diazo-5-oxo-L-norleucin (DON), proléčiva, antimetabolit, ProTide
|
|
|
Příprava nových proléčiv pro protivirovou terapii
Štefek, Milan ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
Tato bakalářská práce pojednává o přípravě proléčiv odvozených od 2'-C-methyladenosinu, který je potentním inhibitorem RNA dependentní RNA polymerázy flavivirů. Byla připravována proléčiva s modifikací hydroxyskupin na 3' a 5' uhlících schopna zacílit tuto látku do mozku a centrální nervové soustavy. Jako cílící skupiny byly využíván tropin a redoxní systém trigonellin/1,4-dihydrotrigonellin. V případě tropinu se podařilo vyvinout vhodnou metodu přípravy proléčiv, zatímco spolehlivý postup pro provedení posledního kroku syntézy látek využívajících zmíněného redoxního systému musí být teprve objeven.
|
|
|
Synthesis of novel cytostatic deazapurine nucleosides and pronucleotides
Perlíková, Pavla ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Jindřich, Jindřich (oponent) ; Hlaváč, Jan (oponent)
Byly navrženy syntézy tří typů fosfátových proléčiv 6-hetaryl-7-deazapurinových ribonukleosidů pomocí cross-couplingových reakcí katalyzovaných palladiem. Výsledné cykloSal- a fosforamidátové pronukleotidy a oktadecylfosfáty byly testovány na cytostatickou aktivitu vůči nádorovým buněčným liniím. Ukázalo se, že aktivita cykloSal-fosfátů je srovnatelná s aktivitami příslušných ribonukleosidů. Významný pokles aktivity byl pozorován u fosforamidátových pronukleotidů. Oktadecylfosfáty byly zcela neaktivní. 6-hetaryl- 7-deazapurinové ribonukleosidy s objemnými skupinami v poloze 6 silně a selektivně inhibovaly adenosin kinázu z Mycobacterium tuberculosis. 6-hetaryl-7-deazapurinové nukleosidy modifikované v poloze 2': 2'-O-methylribonukleosidy, arabinonukleosidy a 2'-deoxy-2'-fluorribonukleosidy byly připraveny z ribonukleosidu transformací funkčních skupin. Příprava 6-hetaryl-7-deazapurinových 2'-deoxy-2',2'-difluor-erythro-pentofuranosyl nukleosidů byla založena na glykosylaci 6-chlor-7-deazapurinu příslušným cukerným činidlem a následnou cross-couplingovou reakcí a odchráněním. Přestože výtěžky byly nízké a separace anomerů obtížná, 6-hetaryl-7-deazapurinové 2'-deoxy-2',2'-difluor-erythro- pentofuranosyl nukleosidy pro testování cytostatické aktivity byly připraveny v dostatečném množství. Většina...
|
|
|
New amphiphilic prodrugs of adefovir and cidofovir
Tichý, Tomáš ; Andrei, G. ; Dračínský, Martin ; Holý, Antonín ; Balzarini, J. ; Snoeck, R. ; Krečmerová, Marcela
New adefovir (PMEA) prodrugs with a pro-moiety consisting of decyl(oxyethyl) chain bearing hydroxyl function(s), hexaethyleneglycol or a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl unit were prepared from the tetrabutylammonium salt of the phosphonate drug and an appropriate alkyl bromide or tosylate. Analogously, two esters of Cidofovir [(S)-HPMPC] bearing a hexaethyleneglycol moiety were prepared. The antiviral activity of the prodrugs was evaluated in vitro. A loss in the antiviral activities of the hydroxylated decyl(oxyethyl) esters and hexaethyleneglycol esters of PMEA against HIV and herpesviruses. (S)-HPMPC prodrugs exhibited anticytomegalovirus activities in the same range as the parent drug, whereas the anti-HSV and anti-VZV activities were one- to seven-fold lower than that of Cidofovir.
|
host ::
RSS.